Un piccolo comune della provincia di Avellino ha fornito alla scienza medica una scoperta che potrebbe rivoluzionare la comprensione delle cardiomiopatie ereditarie e della morte improvvisa. Caposele, con i suoi poco più di 3.200 abitanti, è diventato infatti teatro di uno studio eccezionale che ha portato all’identificazione di una nuova mutazione genetica nel gene LMNA, mai descritta prima nella letteratura scientifica.
La ricerca, condotta dall’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano e pubblicata sulla prestigiosa rivista Journal of the American College of Cardiology Advances (JACC): Heart Failure, rappresenta un traguardo significativo nella comprensione delle laminopatie, un gruppo eterogeneo di malattie genetiche che colpiscono il cuore e il sistema neuromuscolare. La mutazione identificata, denominata c.208del, è associata a una forma grave di cardiomiopatia dilatativa caratterizzata da un elevato rischio di aritmie maligne e morte improvvisa.
Lo studio ha coinvolto 234 persone appartenenti a un unico albero genealogico di Caposele, un’analisi che ha permesso di ricostruire la trasmissione ereditaria della mutazione attraverso 12 generazioni, risalendo fino a un antenato comune nato nel 1689. La scelta di questo comune non è stata casuale: la popolazione di Caposele si caratterizza per un relativo isolamento genetico, fattore che ha favorito la concentrazione di specifiche varianti genetiche nella comunità locale.
Il team di ricerca è stato coordinato dal dottor Simone Sala, cardiologo e aritmologo dell’IRCCS Ospedale San Raffaele, in collaborazione con il professor Stefano Previtali, neurologo e ricercatore dell’unità di Rigenerazione Neuromuscolare, e la professoressa Chiara Di Resta, docente presso l’Università Vita-Salute San Raffaele e ricercatrice dell’Unità di Genomica per la diagnosi delle patologie umane. Il progetto ha rappresentato un esempio virtuoso di collaborazione interdisciplinare, coinvolgendo genetisti, cardiologi e neurologi in un approccio integrato allo studio delle malattie rare.
La campagna di screening genetico-clinico, avviata nel 2022 e conclusa nel giugno 2024, ha beneficiato della straordinaria partecipazione della comunità locale, elemento fondamentale per il successo dell’iniziativa. L’analisi ha rivelato che il 12,8% del campione esaminato risultava portatore della nuova mutazione genetica, una percentuale significativamente elevata che testimonia l’effetto del fenomeno noto come effetto fondatore, tipico delle popolazioni isolate dove determinate varianti genetiche si concentrano per via dell’endogamia.
I risultati dello studio hanno evidenziato che il 100% dei soggetti portatori della mutazione presenta anomalie cardiache, molte delle quali non erano state precedentemente diagnosticate e quindi non trattate. Questo dato sottolinea l’importanza della diagnosi precoce nelle laminopatie, patologie che possono rimanere silenti per lungo tempo prima di manifestarsi con complicanze potenzialmente fatali. Circa il 43% dei portatori ha inoltre mostrato segni di coinvolgimento neuromuscolare, con manifestazioni che includono debolezza muscolare e difficoltà motorie di gravità variabile.
Le lamine sono proteine strutturali fondamentali del nucleo cellulare, codificate dal gene LMNA localizzato sul cromosoma 1. Queste proteine formano una rete di filamenti che costituisce l’impalcatura interna del nucleo, proteggendo il materiale genetico e regolandone numerose funzioni. La mutazione c.208del comporta la delezione di una singola base del DNA, provocando la sintesi di una proteina non funzionale che compromette la stabilità strutturale delle cellule muscolari e cardiache.
Seondo la professoressa Di Resta, la mutazione identificata “comporta un rischio elevato di aritmie maligne e morte improvvisa, ma anche sintomi neuromuscolari lievi”. La cardiomiopatia associata a questa mutazione si manifesta come una forma dilatativa: il cuore si dilata progressivamente, perde forza nella contrazione e presenta alterazioni del sistema di conduzione elettrico. Queste modifiche possono inizialmente essere asintomatiche, ma evolvere rapidamente verso aritmie severe e potenzialmente fatali.
L’identificazione della mutazione ha avuto origine dall’osservazione clinica di una giovane donna che nel 2021 si era presentata presso l’ambulatorio del dottor Sala per episodi di alterazione del ritmo cardiaco. La paziente aveva riportato una lunga storia familiare di morti improvvise, con parenti giovani e apparentemente sani colpiti da arresti cardiaci senza spiegazione. Questa anamnesi familiare ha indotto il cardiologo a sospettare una forma di laminopatia, ipotesi successivamente confermata dall’analisi genetica.
A scopo preventivo, alla paziente è stato impiantato un defibrillatore che si è rivelato determinante per la sua sopravvivenza: pochi mesi dopo l’impianto, la donna è stata colpita da un arresto cardiaco che il dispositivo ha prontamente trattato, salvandole la vita. Un secondo caso, anch’esso originario di Caposele e caratterizzato da aritmie cardiache severe, ha ulteriormente confermato l’esistenza di una trasmissione familiare della mutazione.
La ricostruzione genealogica che ha reso possibile questo studio rappresenta un esempio unico di collaborazione tra comunità scientifica e popolazione locale. Gli abitanti di Caposele, insieme ai discendenti emigrati anche negli Stati Uniti, hanno contribuito alla creazione di un albero genealogico digitale che comprende quasi 3.000 soggetti, utilizzando fonti parrocchiali, atti notarili storici e strumenti digitali open source. Questo lavoro di ricerca genealogica ha permesso di tracciare la storia familiare attraverso 12 generazioni, identificando un antenato comune vissuto nel XVII secolo.
Lo studio ha avuto immediate implicazioni cliniche: in alcuni soggetti portatori della mutazione diagnosticati grazie al screening, la diagnosi precoce ha consentito interventi tempestivi salvavita, come l’impianto di defibrillatori o l’indicazione al trapianto di cuore. Questi risultati dimostrano l’importanza del testing genetico nelle famiglie a rischio e della sorveglianza cardiologica specialistica nei portatori di mutazioni del gene LMNA.
Le laminopatie costituiscono un gruppo di malattie genetiche che comprende patologie di gravità variabile, dalla progeria di Hutchinson-Gilford, una sindrome di invecchiamento precoce, alle cardiomiopatie familiari e alle distrofie muscolari. Le mutazioni del gene LMNA sono responsabili del 6-8% di tutti i casi di cardiomiopatia dilatativa e fino al 40% quando la cardiomiopatia è associata a disturbi di conduzione atrioventricolare. I portatori di queste mutazioni presentano un rischio elevato di sviluppare blocchi atrioventricolari, aritmie atriali e ventricolari, morte improvvisa e scompenso cardiaco.
La presentazione clinica delle cardiolaminopatie è caratterizzata da una notevole eterogeneità, con manifestazioni che possono includere inizialmente disturbi di conduzione elettrica del cuore, seguiti da aritmie sopraventricolari e ventricolari. La cardiomiopatia dilatativa rappresenta generalmente una manifestazione tardiva, preceduta da alterazioni elettriche spesso asintomatiche. Questa progressione clinica sottolinea l’importanza di un monitoraggio cardiologico regolare nei portatori di mutazioni LMNA.
Il professor Previtali ha evidenziato che “la nuova mutazione, pur risultando principalmente in malfunzionamenti cardiaci, determina anche un coinvolgimento neuromuscolare in circa il 40% dei portatori”. Le manifestazioni neuromuscolari includono debolezza muscolare e difficoltà motorie che possono variare in gravità e insorgenza, richiedendo un approccio multidisciplinare che Per restare sempre aggiornato scarica GRATIS la nostra App!
